脊髓肌肉萎縮症的智慧演進 (SMART in SMA) 

台大醫院神經部 蔡力凱醫師

脊髓肌肉萎縮症(SMA)簡介

脊髓肌肉萎縮症(SMA, spinal muscular atrophy)是一種遺傳性運動神經元疾病，病人因脊髓運動神經元的持續退化，造成漸進性的四肢肌肉無力萎縮因而不良於行、口咽肌肉無力而吞嚥異常，甚至因呼吸肌肉無力而影響生命。SMA病人多於嬰幼兒時期發病，較嚴重的病人(第一型)若未接受治療，則多會因呼吸衰竭而於幼兒階段致命；而嚴重度相對較輕的病人，則可存活至成年，但常因下肢無力而需以電動輪椅代步。

SMA的疾病遺傳模式為體染色體隱性遺傳，致病基因為運動神經元存活基因1 (survival motor neuron gene 1, 簡稱SMN1)，每個人皆有兩股SMN1基因，但當兩股SMN1基因存在突變時，便會罹患SMA。而體內若只有一股SMN1基因突變時，僅是SMA帶因，並不會出現SMA的症狀。台灣群體的SMA帶因率為47分之一，若父母皆為SMA帶因時，每位小孩的SMA罹病率為四分之一。目前台灣整體約有400多位SMA病人。

由於SMA可藉由抽血進行基因診斷，因此得以使用新生兒基因篩檢的方式早期診斷出SMA的患者。SMA的發生率於台灣，依台大醫院基因醫學部所統計，約為1萬7千分之一，代表台灣每年約會有9位SMA病人出生。SMA早期診斷的意義，於近年SMA的治療藥物陸續問世後，價值更形重要，因為研究在在顯示，愈早治療的效果會愈好，且若能在SMA病人發病前便開始接受治療，則病人的早期運動功能發展幾乎可達正常人的程度。

運動神經元存活基因2 (SMN2)是和SMN1結構很類似的基因，每個人帶有的SMN2基因數目可能不同(大多數為2-4個)。無論是正常人或SMA帶因者，擁有SMN2的數目不太重要，但對於SMA病人，SMN2可說是疾病的關鍵調節因子ꓽ SMN2的數目愈高，則SMA疾病愈輕。例如大多數的嚴重型(第一型)SMA病人只有2個SMN2基因，而較輕型(第三型)病人則多擁有3-4個SMN2基因。也因為所有的SMA病人皆具有SMN2，因此SMN2基因已成為後續藥物發展極其重要的標的(包括背針和口服藥)。

脊髓肌肉萎縮症(SMA)的治療發展

於西元2000年，台灣中央研究院的李鴻教授發展出全世界第一個SMA小鼠模式，帶動起全球SMA治療測試的風潮。隨著醫學及科技的日新月益，於2010年代發展出三個不同面向的治療藥物進入臨床試驗，並成功於SMA病人證實其顯著療效，這不但是SMA領域的治療突破，亦是神經科學界不凡的時代成就，未來神經醫學將有機會以SMA的發展方向為例，對許多目前仍束手無策的神經學疾病開發出嶄新的治療。上述三個藥物包括(1) Nusinersen (背針, Spinraza); (2) Risdiplam (口服藥, Evrysdi)及(3) Onasemnogene (只需打一針的基因治療, Zolgensma)。

Nusinersen為第一個於全世界(2016年起)及台灣(2020年起)使用的藥物，由於藥物需定期(前二個月打四針，後續每4個月打一針)以腰椎穿刺的方式由下背部打入脊髓腔中，因此常又被稱為「背針」。此藥屬於一種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)，藥物進入脊髓腔後，可擴散至脊髓的運動神經元，促使運動神經元的SMN2基因產生正確且有效的SMN蛋白質，因而達到療效。於臨床試驗中明確發現，經背針治療的嬰兒及小朋友，其死亡率及運動功能，皆比未接受背針治療的對照組顯著較佳。而後續的全世界背針使用大規模分析亦發現，背針的治療無論在SMA幼童或成人，多能呈現正向的療效ꓽ 90%經過治療的SMA病人之病情沒有再惡化，而且約60%的病人甚至出現小幅運動功能進步的情形。進一步分析可見，於起始治療時，若病人的運動功能愈好，則療效愈好；而若能在SMA疾病出現第一個症狀前便可獲得診斷並接受治療，則治療效果更是絶佳。

Risdiplam於2020及2023年起分別於全世界及台灣開始使用於SMA病人，治療方式為每天喝一次藥物，因此又常被稱作「口服藥」。本藥為標的於RNA的小分子藥物，其經腸胃道吸收後，可進入脊髓運動神經元刺激SMN2基因產生正確有效的SMN蛋白質。於臨床試驗顯示，經口服risdiplam治療的SMA嬰兒、小朋友及青少年病友，其死亡率及運動功能分析皆呈現明顯的療效。且同樣的，早期治療所帶來的效果會更佳。雖然risdiplam藥物上市的起步較晚，但由於口服使用相對較為方便，因此目前於全世界的使用率正逐步成長，而使用的經驗及數據也持續累積中。

Onasemnogene (Zolgensma)於2019及2023年起分別於全世界及台灣開始使用於SMA嬰兒，為一「基因治療」藥物，設計目標為一生只需要打一針便可終身有效。本藥為以腺相關病毒載體(adeno-associated viral vector)攜帶SMN1基因的成份，經靜脈打一針，病毒可將SMN1基因帶入脊髓運動神經元中，長期製造大量的SMN蛋白質而達到治療SMA之療效。臨床試驗顯示，SMA嬰兒經過施打基因治療一針後，運動功能及生存狀況呈現非常顯著的進步，且早期經治療的SMA病人，療效經過追蹤達5年時仍可維持效果。然而目前本藥在幼童個體成熟後(血液大腦屏障的成熟化)，便較難以靜脈施打的方式提供療效，因此僅能使用於2歲以下(台灣6個月以下)的嬰幼兒。

脊髓肌肉萎縮症(SMA)的台灣2023年現況

台灣健保自民國109年7月1日起給付「背針」，用於治療患有SMA的小朋友，但限制於(A)出生12個月內發病確診且(B)開始治療年齡未滿7歲的病友。其因過去臨床試驗結果顯示，此SMA族群之背針治療效果相對較好。但由於該規定使僅有1成SMA患者可適用藥物，且於有接受治療的SMA病友，藥物療效普遍不錯，因此後續官產學及病友團體便持續地討論著SMA藥物擴大健保給付的可能性。

經過多方努力和協調，感謝健保署於112年4月1日放寬SMA治療藥品給付範圍，內容包括「背針」和「口服藥」。主要的擴充範圍為將上述(A)發病確診時間開放至3歲內，而(B)開始治療年齡限制原則上刪除，但新增於7歲以後起始治療的病友，運動功能不可以太差(即RULM上肢運動功能評估指標需大於等於15分)，該標準是因為運動功能還尚可維持的族群，其接受治療的療效較好。另外原來18歲以上的病人只能使用「背針」治療，但由於許多成人病友因病情無法接受腰椎穿刺之處置，因此健保署於112年6月1日再度放寬，若病人具有以下三項任一: (1)施行過脊椎融合術; (2)脊椎側彎嚴重；或(3)對於施行麻醉有困難，則即使已超過18歲，若其它條件皆符合給付標準，則亦可申請「口服藥」的使用。於112年8月1日，健保署進一步開放「基因治療」SMA藥物，給付於小於6個月大的嚴重型SMA嬰兒。因此2023年是台灣SMA醫學界及病友團體重要的一年，雖然仍有多數SMA病友仍不符合健保治療標準，但三個重要藥物已陸續擴充或開放給付，台灣的小兒神經科或成人神經科的醫師們，也正努力地協助SMA病友申請合適的藥物，讓病友們開始接受人生第一回的SMA治療。

目前於台大醫院神經部接受「背針」治療的十數位SMA成人病友們，於治療後2個月評估時，都呈現主觀及客觀的運動功能進步，且進步的狀況的確和治療時病人尚有的運動功能狀態呈現正相關。雖然少數病人曾於注射後出現明顯頭痛、背痛或頭暈的症狀，但調整了施打細節後，大致可減少副作用的發生率和嚴重度。而幾位接受每日「口服藥」治療的SMA成人病友，皆無產生藥物不良反應，且其運動功能皆能有效維持。

結語與展望

然而截至目前，台灣僅約有100多位SMA病人接受了上述三種藥物其一的治療。尚未治療的病人中，除了部分病人仍保持觀望態度外，大部分皆因不符合健保給付標準而無法接受治療。未來一方面應鼓勵符合給付標準的病友積極接受適當的處置，另一方面亦應嘗試逐步擴充SMA治療藥物的健保給付條件。畢竟SMA是會持續性惡化的神經退化性疾病，若無法獲得合適的治療，將一步步的失去四肢運動功能，進而失去謀生甚至自我照護的能力。因此後續在累積台灣本土SMA治療經驗，並證實了藥物良好的療效下，可考慮逐步調整放寬(A)發病年齡及(B)運動功能RULM的限制。而病友們無論是否已接受藥物治療，應保持肢體復健及健全營養，使增進藥物治療的效果，或以較佳的身體狀態等待未來治療的機會。

SMA治療藥物所帶來的醫療突破，正影響著其它神經學疾病的治療發展。反義寡核苷酸ASO及基因治療的成功，亦鼓舞了許多利用相同治療機制之臨床試驗的進行。我們近期以SMA模式小鼠，驗證了「背針」藥物促進運動功能進步的機制，其觀念打破了神經退化性疾病的治療，僅能讓疾病維持不退化的固有想法。此外，我們最近亦經由分析SMN蛋白質的特性，更加了解運動神經元的病態生理學。我們期待在SMA已獲得有效的藥物治療後，能進一步將相關知識和經驗應用於另一運動神經元疾病—肌萎縮側索硬化症(ALS, 漸凍人)。台大醫院目前正進行ALS的臨床試驗中，希望於不久的將來可以證實ALS嶄新治療的療效，以造福更多病友。