Rare Neurological Disorders

漢丁頓舞蹈症 HTT

亨丁頓舞蹈症 Huntington's chorea ( HD)

作者:陳瓊美醫師|林口長庚紀念醫院神經內科

簡介

漢丁頓舞蹈症是一種顯性遺傳的神經退化性疾病,其致病原因為位於第4對染色體之 Huntingtin(HD)基因中CAG三核苷序列的重覆擴充。 此疾病由美國醫學家喬治.漢丁頓於1872年發現因而得名,其主要症狀為四肢不自主的亂動像手舞足蹈因而又稱舞蹈症。(Huntingtin中譯:亨丁頓、亨廷頓)

除了舞蹈症,其最初症狀可以是情緒或認知功能上的問題,情緒問題包括焦慮、憂鬱、幻想、被害妄想、易怒、煩躁不安等精神上的異常。而認知功能下降則包括學業退步,人際關係惡化,工作能力明顯衰退等。當病情繼續進展則病人的四肢及步態協調性會變差,不平穩的肢體動作會加重導致容易跌倒而日常生活明顯更困難,漸漸亦會影響吞嚥及講話,最終需人長期照顧。其認知功能亦會漸漸惡化至疑似失智症的程度。

此疾病發病年齡大都從20到60歲,但有部分可以早到5-6歲或晚至70-80歲,約有10%是年輕(20歲以前)就發病。年輕型漢丁頓舞蹈症其開始症狀大都不以舞蹈症表現,而以四肢僵硬及步態不穩的類巴金森症症狀或肌張力不全表現。發病時間及疾病的進程速度和CAG三核苷酸重覆擴充的長度有關,亦即CAG重覆長度越長則發病年齡越早,而病情惡化速度亦越快。當突變的基因傳給下一代時,其CAG重覆長度會增長,因而導致往往下一代的症狀會提早發生且較嚴重。

盛行率

此疾病在歐洲及北美的約為十萬分之5~10,亞洲為10萬分之0.4,但在台灣根據2010在Neuroepidemiology發表的流行病調查是10萬之0.4,顯示台灣的盛行率似乎遠遠比歐美低,然而真實是否如此呢?如此低的盛行率可能是低估了,因為台灣的病患及家屬通常將患得此疾病視為汙名,也因到目前沒有藥物可以阻止此疾病的進行,導致病人及家屬不願就醫或尋求幫助的管道。

病理機轉

前述已提過漢丁頓病的致病基因為重覆的CAG擴充,此基因突變會導致 Huntingtin蛋白內的多麩醯胺酸鏈增長,而此增長的多麩醯胺酸鏈的結構會改變,導致Huntingtin蛋白容易在細胞核內或細胞質內形成聚集體。此不正常的蛋白或聚集體會影響細胞內各種生理功能,造成細胞內主要功能喪失最終導致細胞死亡。喪失的細胞功能包括細胞轉譯及轉錄功能失調、代謝與粒線體異常、氧化壓力增加、蛋白質和蛋白質之間正常作用消失、泛素及蛋白酶及自噬體功能下降及神經發炎增加。

治療

從1994發現漢丁頓的突變基因以來雖然科學家們一直致力於病理機轉的探討與治療策略的發展,到目前為止所有的臨床藥物試驗都無法證明可以阻止或延緩此疾病的惡化。在動物實驗也發現數種針對上述病理機轉的藥物或治療方法有明顯的療效,但當這些治療進行到人體試驗時,卻無成功的例子。雖然沒有阻止疾病進程的治療,然而在臨床上還是有一些藥物可以減少症狀,像Tetrabenazine可以減緩不自主動作,精神藥物及抗憂鬱症藥物可以改善情緒及幻想問題,這些藥物再加上復健,運動及語言治療可以幫忙改善病人日常生活的品質,亦可讓照顧者更易於照顧患者。

未來的曙光

雖然臨床試驗無一成功,但科學家及神經科醫師仍致於各種治療的發展,較新的發展例如: 反義寡核苷酸(Antisense oligonucleotides)是人工合成的寡核苷酸與突變基因的mRNA之某一區段互補,而封閉異常基因的表現,以達到減少不正常的蛋白( Huntingtin)的產生。這種方法已在動物實驗成功地改善小鼠的行為,目前正進行人體試驗的第一期。另外還有更多減少不正常蛋白質產生的藥物或方法亦在發展中。在台灣亦有一群科學家及神經科醫師過去幾年積極投入漢丁頓病的研究,包括本學會會員中研院陳儀莊研究員及副研究員黃人則、陽明大學鄭子豪教授、長庚大學謝宗勳老師、中央大學阮啟弘教授、成功大學楊尚訓副教授、榮民總醫院宋秉文醫師及我本人。這些學者及醫師已形成一團隊致力於漢丁頓舞蹈症的病理機轉、生物指標及治療策略的研究,希望能在此疾病的治療提供一線曙光。

遺傳諮詢

漢丁頓舞蹈症是顯性遺傳亦即病人攜帶一條致病的突變基因,而疾病傳給下一代的機率是1/2,一旦下一代遺傳自上一代的一條突變基因就會發病。但是何時發病呢?只知CAG擴充長度越長越早發病,卻無法給予一確定的發病年齡。因為它還沒有有效預防或治療方法,遺傳諮詢的目的是讓患者對此疾病有深入的了解,以規劃未來的生活與照顧; 而對患者下一代提供基因檢測利弊的諮詢以利其將來結婚生子、工作、保險的規劃。對欲結婚生子的突變基因攜帶者提供產前診斷的諮詢。

保健與社會照顧

漢丁頓舞蹈症是一種罕見疾病,患者可經由醫師申請罕見及重大疾病証明,如有任何問題可以詢問本學會以及罕見疾病基金會。