遺傳性運動感覺神經病變

最常見的遺傳性周邊神經病變又稱做Charcot-Marie-Tooth disease (CMT)，它包含了一群致病基因不同但具有相似臨床症狀的疾病。 CMT第一次完整的病例報告描述是在西元1886年由法國的Jean-Martin Charcot和Pierre Marie，以及英國的Howard Henry Tooth所發表，這三位專家的姓氏就是CMT病名的由來。

CMT的發病年齡從剛出生到老年都有可能，但最常見到的是在兒童、青春期、及年輕成人時期。這類病患的周邊神經會緩慢逐漸地退化，通常由肢體遠端開始，因而所造成的症狀也是緩慢逐漸地發生。常常一開始的症狀是病患的腳掌變形，病患的足彎很彎很深，少數人會變成平底足，這是因為腳掌內部肌肉萎縮，因而無法保持原本腳掌的型態。接著小腿的肌肉也會跟著萎縮，下肢肌肉的萎縮常會造成病患行走、跑步及平衡的問題，而病患常會跌倒扭傷足踝。當疾病更為進展時，許多病患需要柺杖或輪椅來幫助行動。隨著疾病的進行，通常在腳部肌肉萎縮無力後十年，手掌的肌肉也會萎縮，造成病患寫字、拿筷子，手部精細活動的障礙。由於感覺神經也同時受損，有些病患也會感覺到肢體末端麻木或感覺喪失。感覺的缺失常發生在肢體的遠端，對疼痛、溫度、振動和本體感覺等不同型式感覺常有不同程度的損害。CMT病患的臨床症狀常發生得非常緩慢，在大部分的病患中，症狀開始的時間常是模糊無法回憶。雖然在所有CMT病患中，仔細地神經學檢查能確定有感覺神經的損害，但只有一小部份病患會有主觀麻木、刺痛、燒灼等不舒服感覺。幾乎所有病患的肌腱反射都下降或消失。有些病患能在皮下觸摸到增大的神經，而顫抖及肌肉痙癴也可在部份病患身上發現。

CMT可藉由遺傳型式、發病年齡、以及電生理和病理的特徵來作初步的分類。 一般可先大略分為脫髓鞘型或軸索病變型。在臨床診斷病患時，神經傳導測試是區分脫髓鞘型或軸索病變型遺傳性運動感覺神經病變最方便有效的方法。目前學界所公認用來區分脫髓鞘型或是軸索病變型遺傳性運動感覺神經病變的電生理參數是正中神經運動神經傳導速度，正中神經運動神經傳導速度在脫髓鞘型遺傳性運動感覺神經病變的病患中常是低於38 m/s，而在軸索病變型遺傳性運動感覺神經病變的病患中常是高於38 m/s。

現今CMT的分類趨勢是先以神經傳導速度分為脫髓鞘型、軸索病變型，而後再以遺傳型式及致病基因來分類。在西方國家，CMT的盛行率是十萬分之20.1- 40，而CMT1則在每十萬人中有16.2- 30人。台灣目前並沒有CMT的盛行率資料，但曾在西元1988到1989年間統計520位因多發性神經病變而住院的病患中，22位 (4.23%)是CMT的患者。根據台北榮總統計382位彼此不具親屬關係的CMT的病患中，265 (69.4%)是脫髓鞘型神經病變的病患，117位 (30.6%)是軸索病變型的患者。 而經基因檢測確定後，最常見的三種亞型為CMT1A (共175位; 45.8%)，CMT1X (共33位; 8.6%)，以及CMT1B (共13位;3.4%)患者。 另有116位(30.4%)病人雖經廣泛的致病基因篩檢仍然找不出致病突變。

常見致病基因及分子致病機制

以下簡單介紹這三種最常見的CMT亞型的致病基因及分子致病機制：

CMT1A型是最常見的CMT亞型，它是由於一段位於染色體17p11.2-12區域，長約一百五十萬鹼基對 (1.5Mb)且包含peripheral myelin protein 22 基因(PMP22)的DNA片段，發生重複所造成的。同一段DNA片段的缺損可造成遺傳性壓力易感性神經病變(Hereditary neuropathy with lability with pressure palsy; HNPP)，值得注意的是HNPP的表現型並不屬於CMT1，而是以傾向發生在神經經常發生壓迫處的陣發性或反覆性的感覺和運動神經的單一神經或多神經病變。PMP22蛋白是一種細胞膜上的醣蛋白，占總髄鞘蛋白2-5%，它被認為與髓鞘的形成和維持有關。PMP22基因表現量的差異被推測是造成CMT1A及HNPP的原因。雖然切確的病理機制不清楚，先前的研究顯示周邊神經內PMP22 mRNA和蛋白的量在CMT1A病患中是升高的，而在HNPP的病患中是降低的。髓鞘中PMP22蛋白量的改變可能會造成髓鞘結構的不穩固。在表現出比正常多套PMP22基因的基因轉殖大鼠與小鼠中，都會發生類似在CMT1A病患身上的脫髓鞘性神經病變。

CMT1B型是由位於染色體1q22-q23區域的myelin protein zero基因 (MPZ)發生點突變或少數核苷酸缺損插入所造成。MPZ基因製造岀P₀蛋白，它佔週邊神經髓鞘蛋白成份百分之五十以上，被認為具有中介許旺細胞（Schwann cell）細胞膜黏結與維持髓鞘緊密的功能。 P₀蛋白是一個單一穿膜性蛋白（transmembrane protein），含有一個鹼性的細胞內單元，及一個醣化的細胞外區域。P₀蛋白具有自我黏合特質的細胞外單元能與其對面細胞膜上的P₀蛋白相黏合，而使髓鞘上兩細胞膜緊密黏合；同時，P₀蛋白的細胞內鹼性單元也可與其相對的細胞膜內側負電性雙磷脂層因靜電力而相黏合。先前的研究已證明P₀蛋白內胺基酸序列的改變可能阻礙許旺細胞細胞膜的自我黏合能力而造成脫髓鞘病變。除了自我黏合能力缺損外，P₀蛋白在細胞內的輸送障礙也可能是某些MPZ基因突變的致病因素之一。先前研究發現部分MPZ基因突變會使P₀蛋白無法運送至細胞膜而堆積在內質網及高基氏體，因而無法發揮其功能。P₀蛋白對髓鞘的重要性也可在MPZ基因剔除的小鼠(P₀ knockout mice)身上嚴重的脫髓鞘神經病變來證實。

此外，CMT1X是一種性聯遺傳疾病，它的致病基因是Connexin 32基因（CX32或GJB1）。Connexin 32蛋白質能形成gap junctions，而藉由此通道促進細胞間及細胞內不同區域代謝物質及離子的傳送。一個gap junction是由一對在分別在兩相鄰細胞膜上的connexon蛋白，在細胞膜外緊密吻合相接而形成。而每個connexon又由相同或相異的6個connexin單元體組合而成。CX32在許多組織中廣泛的表現，包括肝臟或胰臟。在周邊神經系統，CX32在藍氏結（node of Ranvier）附近的髓鞘上表現而形成gap junction以連接許旺細胞的細胞質皺折相鄰的兩細胞膜。之前的細胞實驗發現一些和CMTX相關的CX32突變，會使新生成的CX32蛋白滯留在高基氏體內而無法到達細胞膜，因而無法正常生成gap junction。CX32突變在CMT病患中所佔的比例僅次於PMP22基因重複。

根據目前世界各地的研究，雖然CMT1裏各亞型的比例在不同族群裏不甚相同，由PMP22基因片段重複所造成的CMT1A都是最多的，其比例由31.2%到75%。 由CX32突變所造成的CMTX是第二多，其比例由6.3%到11.1%。 第三多是由MPZ突變所造成的CMT1B，其比例由2.3%到9.4%，由其他的基因突變所造成的CMT1的病例都相當少。

如同其他大部分的神經遺傳疾病，目前在臨床上，CMT並沒有明顯有效的治療方法。 先前的研究雖然發現大劑量的維生素C (每日每公斤57毫克) 在CMT1A的小鼠模式中是具有療效，但是在後續的以成年人與兒童CMT1A為主體的臨床試驗都沒有成功地展現維生素C對CMT1A的療效。 目前在臨床上，遺傳性運動感覺神經病變雖然沒有切確治療的方法，但病患可藉由復健運動或輔具的幫助，來儘量維持肌肉力量及改善生活品質。遺傳性運動感覺神經病變在2006年的九月已經由行政院衛生署國民健康局公告列入罕見疾病名單。早期正確的診斷此疾病，可提供病患機會及早修飾生活型態，從而減少周邊神經的傷害，遲緩或避免殘障的發生，也能提供適當遺傳諮詢的依據，以及進一步相關研究的基礎。