認識罕見疾病—家族性類澱粉多發性神經病變在台灣

台大醫院神經部 趙啟超醫師

類澱粉疾病(Amyloidosis)是一群由類澱粉沉積於組織細胞外所引起的疾病。在 人體中類澱粉是由體內各種不同的前驅蛋白質(precursor protein)聚集而形成，至 今已發現有超過 30 種前驅蛋白質與類澱粉形成相關。遺傳性或家族性類澱粉疾 病則是因為某些前驅蛋白質的基因發生突變，致使蛋白質失去原本正常結構， 形成不可溶的蛋白質纖維(Fibrils)，在細胞外聚集並沉積於組織及器官，進而 破壞其功能。家族性類澱粉多發性神經病變主要是因為身體內一種甲狀腺素轉 運蛋白(transthyretin，以下簡稱 TTR)基因發生突變所致，TTR 在體內主要是由 肝細胞所製造，功用是在血液中運輸甲狀腺素及視網醇結合蛋白(與維生素 A 相 關)。TTR 的結構為一個四元體 (tetramer)，基因突變會改變 TTR 的胺基酸序 列，會造成四元體不穩定，進而解構成為單元體並形成異常的結構產生不可溶 的類澱粉。多數器官都會受到類澱粉沉積影響，但是程度不同，其中周邊神經 系統是最顯著受到類澱粉影響的器官，其他包括心臟及腸胃道也經常受到相當程度影響。

家族性類澱粉多發性神經病變的臨床表現受 TTR 基因型、種族及區域不同 所影響，目前已知的基因型已超過 100 種以上，在歐洲及拉丁美洲是以 Val30Met 基因型最為常見，但是該基因型在台灣的則很少見。周邊神經是家族 性類澱粉多發性神經病變主要侵犯的系統，所以周邊神經病變常是 TTR 類澱粉 疾病的初始症狀及主要表現。台大醫院神經部團隊在 15 年前針對不明原因之軸 索退化型感覺運動多發性神經病變尋找致病原因時，意外發現因 TTR 基因突變 所造成遺傳性類澱粉沉積症是最常見的致病原因之一。在之後 10 多年間我們投 入於該疾病的病患照護及臨床與基礎研究，陸續診斷與治療許多病患。根據國 健署資料罕見疾病通報個案統計，截至 2023 年 5 月止台灣家族性類澱粉多發性 神經病變通報個案為 256 人，而台大醫院至目前已診斷及追蹤超過 150 位病人 或 TTR 基因突變帶原者。我們長期對台灣本土性家族性類澱粉多發性神經病變 病人的觀察及研究結果顯示: 與西方國家及日本不同，在台灣最常見的基因突 變型是 Ala97Ser，超過 9 成以上的病人都是屬於這個基因型，該基因型為晚發 型疾病，多在 50 歲之後發病。據統計病人平均發病年紀約為 60 歲，女性病人 發病年紀較晚於男性，但是病人男性比例高於女性。Ala97Ser 基因突變型的外 顯率目前仍不清楚，但應該不是 100%。一旦發病病人的運動、感覺與自律神經 都會逐漸受到影響，造成漸進性四肢無力、吞嚥困難、感覺喪失、異常感覺及 神經痛、與自律神經功能失調影響心血管、消化道、腺體、泌尿道及性功能。 神經病變一旦發病則進展快速，我們早年的觀察顯示在無治療的情形下，從開 始發病退化到無法行走需要以輪椅代步平均約為 4.5~5 年。為了早期發現病人 神經病變的進展，藉由應用神經生理檢查及皮膚切片小纖維神經檢查，發現在 家族性類澱粉多發性神經病變的病人，甚至是尚未發病之 TTR 基因突變帶原者 就已經呈現顯著表皮小纖維感覺神經退化;而神經傳導檢查中正中神經傳導參數，特別是遠端運動潛值，是無症狀之 TTR 基因突變帶原者中最常見的神經生 理學異常，而且可以反映帶原者皮膚切片小纖維感覺神經及與神經興奮性檢查 之變化，這些結果顯示追蹤皮膚切片小纖維神經檢查及神經生理檢查具有早期 診斷家族性類澱粉多發性神經病變之能力。

因為家族性類澱粉多發性神經病變也常影響其他器官，尤其是心臟和腸胃 道，導致功能異常。我們神經部團隊在長期追蹤病人的過程發現心臟類澱粉沉 積所造成之心律不整及心臟衰竭是造成病人死亡的主要原因。過去幾年，為提 供病人更全面性之照護，我們與心臟內科、核子醫學部與影像醫學部團隊合 作，結合了心臟最新發展的影像技術，發現在我們追蹤的病人中，所有病人都 表現有不同嚴重程度的心肌病變，包括 掃描表現顯著的放射性示踪劑攝取;心臟超音波圖呈現明顯增 加;心臟磁振造影顯示心肌細胞外體積(extracellular volume)顯著增加、native T1 時間顯著延長、左心室質量指數(left ventricular mass index) 顯著增加等。有 趣的是這些心臟影像參數與多發性神經病變臨床表現呈現高度相關性，例如心 臟磁振造影的參數可以反映神經病變的臨床分期、生活質量、失能程度及自主 神經功能障礙嚴重度;也與多發性神經病的病理生理參數存在顯著相關性。這 些發現意味著家族性類澱粉多發性神經病變病人之心臟類澱粉病變與神經病變 之共病性與相關性，且病人需要整合各專科的醫療來提供更好的照護。

台灣長期照護家族性類澱粉多發性神經病變病人的經驗引起相關國際藥物開 發藥廠的注意，最近 10 年與 TTR 類澱粉相關疾病的國際多國藥物臨床試驗，台 灣的幾間重要醫學中心多獲邀參與，有些臨床試驗產生相當正面的結果，成功 發展出數種新穎且有效的療法，包括 TTR 穩定劑(包括輝瑞藥廠的 tafamidis; 學名藥 diflunisal)與基因靜默療法(包括艾拉倫藥廠的 patisiran 及 vutrisiran;IONIS 藥廠的 Eplontersen)來延緩或逆轉疾病進展，革命性地改 變了該病的治療觀念與預後，讓家族性類澱粉多發性神經病變不再是一種無法 治療的疾病。2023 年 5 月，艾拉倫藥廠的 patisiran 已正式獲得台灣健保署核 准成成為第一項健保給付治療家族性類澱粉多發性神經病變之藥物。未來建議 病人應樂觀面對疾病，與神經科醫師密切合作及追蹤疾病，即時及正確診斷早 期發病，即時給予適當治療，來阻止或延緩疾病進展，以維護病人功能與生活 品質，減少因為疾病所導致的失能與經濟損失。