基因診斷在癲癇精準醫療的角色

作者：劉祐岑｜臺北榮民總醫院神經醫學中心神經內科癲癇科

引言

癲癇為一常見之神經系統疾病，近年來，基因變異已被廣為認知是許多癲癇症候群的病因，基因診斷對臨床治療癲癇的重要性與日俱增。然而，癲癇型態相當多樣、基因檢測工具繁多，哪些病患最需要基因檢測? 又該如何選擇合適的檢測方法? 參考各國指引與台灣實務經驗，台灣癲癇醫學會於今年(2025年)出版癲癇診療指引第七版，也首度提出對癲癇基因檢測的建議指引。本文將以此指引建議出發，介紹基因診斷在癲癇精準醫療的重要性、以及臨床施測應注意的面向。   

基因變異是癲癇的主要病因之一

癲癇(epilepsy)其核心症狀是由腦部神經元短不正常放電導致的癲癇發作(epileptic seizure)，並且可伴隨有神經、認知、心理等障礙。然癲癇與癲癇發作的型態相當多樣，與其病因有關。癲癇病因分類之前臨床普遍應用的是國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy；ILAE）在1989年所提出，將癲癇成因大分為病灶性癲癇(lesional or symptomatic epilepsy)、隱因性癲癇(cryptogenic epilepsy)、以及不明原因癲癇(idiopathic epilepsy)。自從發現第一個癲癇致病基因CHRNA4，目前已有超過100個基因被認為是癲癇的致病基因。ILAE於2017年提出了新的癲癇分類框架（Framework for epilepsy classification），癲癇病因分為六大類：結構、基因變異、感染、代謝、免疫及未知(圖一)，其中，基因變異被認為是過去所謂隱因性癲癇以及不明原因癲癇的主要病因。

圖一、國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy）2017癲癇分類框架  Adapted from Scheffer IE et al. Epilepsia 2017;58:512-521

 

基因變異為主因之癲癇症候群

    Epilepsy syndrome （癲癇症候群）泛指一個具特異臨床與腦電圖表徵的癲癇型態，此診斷意含特定的病因、電生理特徵、治療方法及可能預後，而且常常在特定的年齡發病或緩解，也會伴隨特定的智力、精神和其他的共病。2022年ILAE在2017年癲癇分類的框架下， 依據癲癇型態、好發年齡層等，對癲癇症候群提出更細項分類(圖二)。

圖二、ILAE癲癇症候群分類：focal epilepsy syndromes and generalized epilepsy syndromes。Adapted Epilepsia 2022;63: 1333-1348.

 

以下幾類癲癇症候群，與基因致病變異最為密切相關：

1. 發展性癲癇腦病變（developmental and epileptic encephalopathies, DEE）：致病基因除了造成癲癇性腦病變之外，也會影響發展，故ILAE在2017年把此類疾病定義為「發展性與癲癇性腦病變」(Developmental and epileptic encephalopathies)，好發於新生兒與嬰兒。eterioration）(圖三)

 

2. 癲癇合併進行性神經惡化（Syndrome with progressive neurological deterioration）(圖三)

圖三、ILAE癲癇症候群分類：developmental and epileptic encephalopathie and syndrome with progressive neurological deterioration。Adapted Epilepsia 2022;63: 1333-1348.

3. 病因確定癲癇症候群（Etiology-specific syndromes）：病因確定癲癇症候群肇始於確定的病因，往往有特定的電生理特徵、治療方法、以及特定預後。大部分好發於新生兒與嬰兒之病因確定癲癇症候群屬於發展性癲癇腦病變。另外，有部分可治療的遺傳性/代謝性癲癇，應及早診斷以求及早治療，對病患的癲癇預後及神經發展影響很大(圖四)；也有些基因變異會影響對抗癲癇藥物的治療反應。

圖四、可治療的遺傳性/代謝性癲癇 (部分病因確定癲癇症候群)。Adapted from Jain P et al. The Canadian Journal of Neurological Sciences 2019;46(1):7-13.

 

4. 遺傳性全面癲癇（genetic generalized epilepsy, GGE）：泛指所有多基因遺傳（polygenetic）的全面癲癇症後群。

• 其中原發性全面癲癇（idiopathic generalized epilepsies, IGE）包含兒童失神癲癇（Childhood absence epilepsy, CAE）、青少年失神癲癇（Juvenile absence epilepsy, JAE）、青少年肌陣攣癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy, JME）、與全面強直陣攣發作之癲癇（Epilepsies with generalized tonic-clonic seizures alone, GTCA）。CAE、JAE、JME彼此之間互有重疊(圖五)。
• 遺傳性全面癲癇還包含了(a)不符合任何癲癇診斷準則之全面癲癇、(b)其他罕見全面癲癇症候群，例如肌陣攣失張力癲癇（Epilepsy with myoclonic-atonic seizures, EMAtS）、眼瞼肌陣攣癲癇（Epilepsy with eyelid myoclonia, EEM）、肌陣攣失神癲癇（Epilepsy with myoclonic absence, EMA）、與嬰兒肌陣攣癲癇（Myoclonic epilepsy in infancy, MEI）。這些其他全面癲癇症候群也是因基因異常所致，而病人智能可能正常或缺損。病人可以表現發展性癲癇腦病變、癲癇性腦病變、或發展性腦病變(圖五)。

圖五. 遺傳性全面癲癇。Adapted from Hirsch E et al, Epilepsia 2022;63:1475-1499.

 

基因檢測於癲癇精準醫療之重要性

基因診斷除了協助特定癲癇症候群的診斷，也可協助癲癇治療的優化。以下舉出不同的例子說明：

1. Pathogenetic mechanism-targeted treatment：可以針對基因病變的病理機轉或生理途徑進行治療與介入

致病基因	疾病/症候群	精準治療
TSC1/TSC2	Tuberous Sclerosis Complex (TSC); focal cortical dysplasia (FCD)	mTOR pathway inhibitor: Rapamycin/analog
DEPDC5	FFEVF; familial mesial temporal lobe epilepsy; West syndrome	mTOR pathway inhibitor: Rapamycin/analog
NPRL2/NPRL3	FFEVF	mTOR pathway inhibitor: Rapamycin/analog
TPP1	CLN2	Cerliponase alfa, enzyme replacement therapy
ALDH7A1, PNPO, ALPL/ALDH4A1, PROSC.	Vitamin B6-dependent epilepsy	Pyridoxine or pyridoxal-5′-phosphate supplement
SLC2A1	Glut1DS	Ketogenic diet
GRIN2A	Atypical SeLECTS; CSWS; Landau–Kleffner syndrome; DEE	Memantine
GRIN2B	West syndrome; LGS; DEE	Memantine, radiprodil
GRIN2D	DEE	Ketamine, memantine
PCDH19	PCDH19-female epilepsy	Ganaxolone
CDKL5	CDKL5 deficiency disorder	Ganaxolone

CLN2: Neuronal ceroid lipofuscinosis type 2, CSWS: Continuous spike and wave during slow wave sleep, FFEVF: Familial Focal Epilepsy with Variable Foci; familial mesial temporal lobe epilepsy, FCD: Focal cortical dysplasia (FCD), Glut1DS: Glucose transporter type-1 deficiency syndrome, SeLECTS : Self-limited epilepsy with centrotemporal spikes, TSC: Tuberous Sclerosis Complex

 

2. Empirical treatments of certain antiseizure medications (ASMs) in a specific epilepsy syndrome：值得注意的是，與基因病變有關的癲癇症候群許多在臨床上屬於藥物頑治性癲癇(drug resistant epilepsy，即已經使用了兩種以上的藥物，且每種藥物都已經達到最大的合理治療劑量時，癲癇發作仍不能受到良好的控制)。因此建立正確的基因診斷，對治療藥物的選擇也有幫助。可以依據基因病變，從現有抗癲癇藥物當中，選擇反應較佳者或避開使之惡化者。

 

 

致病基因	疾病/症候群	抗癲癇藥物	避開使用
PRRT2	Epilepsy/Paroxysmal kinesigenic dyskinesia /Familial hemiplegic migraine	SCB: CBZ, OXC, PHT or LTG
TSC1/TSC2	Tuberous Sclerosis Complex (TSC)	Vigabatrin, CBD
SCN1A	Dravet syndrome	CBD	SCB: CBZ, OXC, PHT or LTG
SCN2A	ASD/ID and childhood-onset seizures		SCB: CBZ, OXC, PHT or LTG
SCN2A	BFNS; DEE; EIMFS	SCB: CBZ, OXC, PHT or LTG
SCN8A	DEE; familial myoclonic epilepsy; BFNE; EIMFS	SCB: CBZ, OXC, PHT
KCNT1	AD-NFLE, EIMFS; NFLE; DEE	Quinidine
KCNQ2	DEE; BFNE	CBZ, PHT, RTG
KCNQ3	DEE; BFNE
KCNA2	DEE, severe ataxia, familial epilepsy	Acetazolamide
CACAN1A	DEE, episodic ataxia	Acetazolamide

AD-NFLE: Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, ASD: autistic spectrum disorders, ID: intellectual disability, BFNE: Benign familial neonatal seizures, DEE: developmental and epileptic encephalopathies, EIMFS: Epilepsy of infancy with migrating focal seizures, NFLE: Nocturnal frontal lobe epilepsy

Sodium channel blockers (SCB): Carbamazepine (CBZ), Oxcarbazepine (OXC), Phenytoin (PHT), Lamotrigine (LTG),

Cannabidiol (CBD)

 

3. 避免嚴重藥物過敏反應：HLA-B 1502變異在使用carbamazepine、oxacarbamazepine之前應先檢測，避免史蒂芬強森症候群等嚴重藥物過敏反應。目前此一檢測已納入健保給付。

 

癲癇基因檢測方式的選擇

由上可知，基因檢測有助於找出致病基因，對癲癇的診斷建立及預後評估具有重大意義。透過基因檢測可實現精準醫療，以優化抗癲癇藥物的選擇，或評估非藥物治療方式可能的益處。基因檢測也可提供病人的長期預後資訊，包括對發育問題、認知結果、癲癇猝死風險、生活品質、合併症的預期，以協助病人及家屬進行遺傳諮詢。另外，基因診斷可能提供特定癲癇病患參與藥物和非藥物（如基因療法、神經刺激等）臨床試驗的機會。因此基因檢測已越來越廣泛應用於癲癇診斷。

次世代基因定序技術（Next generation sequencing, NGS）又稱為高通量平行定序（High throughput massively parallel Sequencing），藉由同時間大量的短序列片段定序達成高速以及高通量的效果，可以根據需求，快速同時進行多基因、甚至全基因體的定序。NGS的發展與進步對基因體研究與現代醫學發展有極重大的影響，已逐漸應用於各種癲癇症候群的臨床檢測。全基因體定序（[whole] genome sequencing, WGS/GS）、全外顯子定序（[whole] exome sequencing, WES/ES）、多基因組套（multi-gene panel, MGP）皆屬於次世代基因定序不同定序範圍的應用。

 

癲癇基因檢測常用方法包括：

1. 全基因體定序（[whole] genome sequencing, WGS/GS）
2. 全外顯子定序（[whole] exome sequencing, WES/ES）
3. 多基因組套（multi-gene panel, MGP）
4. 染色體微陣列分析（chromosomal microarray, [CMA]/ comparative genomic hybridization [CGH]）
5. 單基因定序（Sanger sequencing）

 

考慮到不同測試方式的診斷功效、次世代定序成本降低以及癲癇的遺傳多樣性，在可行和可用的情況下，WGS或WES被建議作為第一級檢測，在無明確致病序列變異時，可同時進行拷貝數分析（copy number variation analysis, CNV analysis）。MGP可以在WGSWES無法進行時使用，建議須包含超過25個基因以及拷貝數分析。目前NGS（WGS/WES/MGP）所檢測到的序列變異，仍建議進行單基因定序 （Sanger sequencing）驗證。若癲癇病人同時併有發育遲緩/智力障礙和/或畸形特徵，需考慮大片段染色體變異可同時進行染色體微陣列分析（CMA/CGH）。詳細的癲癇基因診測工具選擇建議流程可參考圖五。

 

圖五、癲癇基因診測工具選擇建議流程圖

1. ES, 外顯子定序（exome sequencing）; GS, 基因體定序（genome sequencing）; MGP, 多基因組合（multi-gene panel）; CNV, 複製變異數（copy number variant）
2. 在大多數的條件下，建議優先進行外顯子定序/基因體定序（ES/GS），多基因組合（MGP）可以在外顯子定序/基因體定序（ES/GS）無法進行時使用。
3. 目標導向檢測（targeted testing）包含單基因檢測（single gene testing）、表型導向組合（phenotype-driven panel）、或是基因重複擴增分析（repeat expansion analysis）。
4. 拷貝數變異分析（CNV analysis）可在外顯子定序檢測為陰性時使用，拷貝數變異分析包含染色體微陣列分析（chromosomal microarray）、或是特定基因在外顯子層級的缺失/重複分析（gene-specific exon-level deletion/duplication analysis）。
5. 如果在完成基因檢測流程後仍無法達成診斷，建議考慮重新分析（reanalysis）基因資料或重新評估未明確的變異（variants of uncertain significance）。

摘自台灣癲癇醫學會癲癇診療指引第七版，Adapted from Smith L et al. Journal of Genetic Counseling 2023;32(2):266-80.

仍有很多個案經基因檢測後無法得到確定的診斷結果，臨床意義不確定意義的變異（variant of uncertain significance，VUS）根據美國醫學遺傳學及基因體學會（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）的建議，不應該被用於臨床的決策。基因風險計分（polygenic risk score）目前應為預測臨床疾病風險的影響，不應做為癲癇診斷使用。

 

哪些人需要癲癇基因檢測?

    綜合不同的文獻報告，接受基因檢測陽性診斷率最高的族群為發展性癲癇腦病變、合併神經發育異常、早發型癲癇、原因不明的藥物頑治性癲癇和具有陽性家族史。

1. 任何年齡的不明原因癲癇（unexplained epilepsy）病人建議進行基因檢測。 
2. 符合以下條件的個案，可以考慮進行基因檢測
   1. 癲癇在兩歲以前起始者。
   2. 癲癇在兩到三歲間起始、並且經綜合多門學科的醫療專門團隊討論過後同意應施行檢查者。
   3. 臨床症狀符合ILAE定義的特定癲癇症候群，且該癲癇症候群可能和基因有關。
   4. 癲癇個案包含以下特定臨床表徵者：
      1. 發展遲緩/智能障礙/學習障礙（developmental delay/intellectual disability/learning disability）
      2. 自閉症類群障礙或泛自閉症障礙（autism spectrum disorder）

(c) 腦皮質發育異常或先天性身體結構異常（structural abnormality，如dysmorphism或 congenital malformation）

(d) 無法解釋的認知功能或記憶衰退（unexplained cognitive or memory decline）

1. 5. 預期個案治療的預後不佳或有高機率死亡時。
   6. 已排除後天原因（acquired cause）的藥物控制不良癲癇。
   7. 和先天代謝性缺陷有關的癲癇。
   8. 和神經退化性疾病的症狀有關的癲癇。
   9. 和陣發性神經疾病（如: paroxysmal dyskinesias、episodic ataxias、hemiplegic migraine）有關聯的癲癇。
   10. 具明確癲癇家族史者（三代家族成員中至少有兩名成員有癲癇病史，除非癲癇綜合症是良性的）。
   11. 必須考慮可治療的遺傳性/代謝性癲癇時 (圖三)。

 

 

基因檢測之前的準備工作

    在執行基因檢測之前，建議與神經內科、兒童神經科、遺傳學家或相關專科醫師討論是否提供基因檢測、基因檢測方法及其侷限性，並建議向癲癇病人及其家屬和照護者進行檢測前遺傳諮詢（pretest genetic counseling），說明基因檢測的目的、所選擇的檢測方法其侷限性、檢測結果對於病人、家屬、及照護者的可能影響。也須收集癲癇臨床表徵、腦電圖檢查（錄影腦電圖尤佳）、腦部核磁共振影像、家族史、代謝分析、腦脊髓液分析、治療反應等臨床資訊排除其它次發性因素。

 

基因檢測結果的判讀

基因檢測結果的判讀，須由接受專業訓練的醫師，配合癲癇發作型態、腦部影像、其他臨床表徵、腦波特整等臨床資訊，判斷是否為基因型相關的症狀表型。建議病患及其父母共同進行家族內分析驗證，才能提供癲癇病患及家屬最大的助益。

 

結論

    基因診斷已成為臨床診斷與治療癲癇不可或缺的工具，也開啟癲癇精準醫療的更多契機。基因體資訊的建立，讓我們能更加瞭解癲癇的致病機轉。本文希望能協助神經科醫師，對於有必要的病患提出檢測的建議，並提供檢測前諮詢，選擇適當的基因檢測方法。基因檢測的結果，需配合病患癲癇症候，以判斷其臨床意義，才能提供醫病雙方最大幫助。

 

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