漸凍人的治療契機與挑戰


漸凍人的治療契機與挑戰

作者:季康揚醫師|臺北榮民總醫院

漸凍人簡介

肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS),俗稱漸凍人,是一種神經退化性疾病。此疾病會不可逆的造成上運動神經元與下運動神經元的退化。ALS患者最初的臨床症狀常為局部的肢體及軀幹的肌肉萎縮無力、或是因延髓(bulbar)退化造成構音與吞嚥困難。ALS患者平均發病後的平均存活時間約為五至六年。大部分的ALS是散發的(sporadic),約佔90%,家族遺傳則約佔101。在台灣,ALS是國健署認定的罕見疾病之一,平均發生率約為十萬分之0.6,好發年齡約65-702。截至20244月,ALS共有四種藥物獲得美國FDA核准上市,分別為RiluzoleEdaravoneRelyviro (sodium phenylbutyrate and taurursodiol)以及Tofersen。前三種藥物對所有ALS患者均適用,但效果仍相當有限。Tofersen則是針對帶有SOD1基因突變的患者所設計的藥物。因為治療選擇及療效有限,目前對ALS的治療主要是以支持性療法為主。跨團隊照護也被認為可延長存活時間與提升生活品質。此外,使用管路灌食與陽壓呼吸器或氣切等方法也是疾病進展時維持維持生命的選擇之一。近年來,已經有多個針對特定基因型的標靶藥物以及針對散發性ALS之臨床試驗在進行中。

 

臨床表現

    目前尚無生物標記(biomarker)可以有效且準確的診斷ALSALS的診斷主要根據電生理檢查與神經學特徵。目前國際共識的診斷標準是2019年提出的Gold Coast criteria3。根據這個診斷標準,綜合病史,臨床症狀以及肌電圖檢查已經可以正確的診斷ALS。基因檢測在無明確ALS家族史的患者中,其角色僅有作為後續治療選擇的依據,並非依靠基因檢測的結果來判斷患者是否為ALS

 

根據過去的文獻統計資料,ALS的平均存活時間約為5-6年,存活時間與性別無明顯相關4,但越大發病年齡與口咽發病的患者的平均存活時間較短5。為了客觀的評估ALS患者的各項功能,目前較常用的量表是修訂版的ALS功能性量表(The Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale, ALSFRS-R6。此量表共有12個項目,每一項目為0-4分,症狀由最重到最輕的分數範圍為0-48分。根據我們在民國105年至110間,對258ALS患者每半年一次的ALSFRS-R追蹤評估,患者平均每月ALSFRS-R分數退步1分左右。雖然ALS患者多為單純的運動神經退化,但少部分的患者也可能合併認知功能退化或精神行為異常的。ALS的病人當中,大約13%左右會同時患有額顳葉型失智症(frontotemporal dementia, FTD1。這群病人病情進展也較為快速,且平均存活時間較短。雖然ALSFTD為兩種截然不同的疾病,但C9ORF72等數種ALS的致病基因都可以單獨產生FTDALS或同時產生ALSFTD兩種病症,足見兩種疾病之機轉有密切關連。

 

治療

目前醫學界對ALS的治療仍然相當有限。截至20244月共有四種藥物獲得美國FDA核准上市,分別為RiluzoleEdaravoneRelyviro (sodium phenylbutyrate and taurursodiol)以及TofersenRiluzole是歷史最悠久的ALS藥物,從1995年上市使用至今,是第一個被核准治療ALS的藥物,也是目前台灣唯一有健保給付的ALS藥物。Riluzole的機轉是一種穀氨酸(glutamate)的拮抗劑,Riluzole會抑制神經元釋放穀氨酸,並且和其競爭NMDA受體進而降低運動神經元的興奮性毒性。根據臨床試驗所發表的文獻,每日使用100mg Riluzole的病人在一年後的存活率顯著高於對照組(74% vs. 58%, p = 0.014)。雖然臨床實驗的結果證明riluzole顯著的優於對照組,但實際上Riluzole只能延長患者大約三個月的壽命(實驗組與對照組的平均存活天數分別為449532天)7。為了方便吞嚥困難的患者,國外可以取得不同劑型的Riluzole,例如Tiglutik是液體狀的水劑,Exservan則是一種舌下含片的形式,含在嘴巴裡就會自行溶解吸收。台灣已經於2023年通過Tiglutik的健保給付,可造福吞嚥功能不佳的患者。

Edaravone則是第二個得到FDA核准上市的藥物(2017年),目前在台灣尚未上市,但可以用專案用藥進口的方式自費購買,接受此藥物的治療。但由於價格昂貴,且此藥為目前僅有進口靜脈注射劑型,因此我國只有少數ALS患者使用。Edaravone的作用機轉是一種抗氧化劑。在臨床試驗中發現,發病時間小於兩年的ALS患者使用Edaravone半年以後,其ALSFRS-R量表的退化速度略小於對照組(-5.01vs. -7.5, p = 0.0018。在開放性延伸試驗中(open label extension),讓實驗組及對照組所有病人再接受6個月的Edaravone,全程使用Edaravone的病人其ALSFRS-R退化速度和前半年使用安慰劑後半年使用Edaravone的病人相比略為緩慢(-8.0 vs. -10.9分)。但尚無臨床試驗的證據證明Edaravone可延長存活時間。

第三種藥物Relyvriosodium phenylbutyratetaurursodiol的複方藥)在2022年獲得美國FDA核准上市。根據2020年發表的臨床試驗結果發現,使用RelyviroALS患者,在24週後其ALSFRS-R分數的退步較對照組緩慢(實驗組平均每月退化1.24分,相對於對照組每月1.66分,p = 0.039。但不幸的是,在20243月,新的大規模臨床試驗的結果發現,Relyvrio與對照組相比,其ALSFRS-R分數並無顯著差異。因此Relyvrio可能未來面臨下市。現在也不再鼓勵新診斷的ALS患者嘗試此藥。

除了傳統對於散發性ALS的藥物,另一類的藥物則是針對特定基因突變的ALS患者所設計的標靶治療。目前發展進度最快的是針對SOD1致病基因突變的藥物Tofersen。此藥已經獲得美國及歐洲核准上市,適用於帶有SOD1致病基因突變的ALS患者。Tofersen的作用機轉是利用SOD1基因的反義核苷酸(antisense oligonucleotide; ASO)與SOD1基因所產生的信使RNAmessenger RNA)結合並加速其分解,進而減少SOD1的蛋白質產量,減少突變的蛋白質在細胞內堆積並減少運動神經元的破壞。在2021年的VALOR臨床試驗中,將帶有SOD1致病突變的ALS患者以2:1的比例隨機雙盲分配至Tofersen試驗組及安慰劑。在治療28週之後,快速退化組與慢速退化組中使用Tofersen的患者,其ALSFRS-R分數分別較對照組高出1.21.4分,但兩組與對照組間ALSFRS-R分數的差異並無顯著差異。在之後的開放式延伸試驗(open label extension)中,雖然兩組病人的臨床功能(ALSFRS-R分數)並未因使用藥物而有顯著差異,但在此研究也發現,使用Tofersen的試驗組的患者,其腦脊髓液中的SOD1蛋白,以及血液中的NfL濃度均顯著的較對照組低。由於SOD1蛋白被認為是導致SOD1基因突變患者致病的毒性蛋白質產物,而NfL則為神經受損的指標,且較高的NfL濃度被認為和不良的預後有關5,因此在VALOR試驗中,雖然沒有證據指出Tofersen可以顯著改善帶有SOD1致病突變的ALS患者之臨床功能,但它確實可能在分子層面減少毒性的SOD1蛋白,且可能有助於減緩運動神經元的破壞。在2024年,根據本試驗104週的數據分析,更發現大約20-25%的患者能產生臨床上有意義的進步,而且越早用藥,症狀越輕微的患者,產生進步的機會越大。這個發現打破了ALS病程無法逆轉的觀念,也為ALS的治療帶來更多希望。未來值得進一步研究的方向是開始用藥的時機與藥物的劑量是否可以修正以獲得更好的療效。當病人肌肉無力萎縮時,其運動神經元已經有相當的破壞。因此,找尋臨床前期的診斷工具幫助篩選適合的病人早期治療將成為日後基因標靶療法的發展重點。也因此臺北榮總神經內科免費提供全國ALS確診的患者提供基因篩檢服務,希望有機會接受基因治療的ALS患者可以在疾病的早期被正確的辨識,提高治療成效。

除了Tofersen,許多針對其他基因突變,但類似機轉的基因標靶治療也在積極進行臨床試驗中。例如ION363FUS基因的反義核苷酸,用以治療帶有FUS基因突變的ALS患者10。臺北榮總於2024年初加入此藥的臨床試驗計畫,希望藉此引入新的治療機會,

幫助台灣患者。但針對世界上最常見的ALS致病基因C9ORF72所研發的反義核苷酸,BIIB078則因療效不佳提前終止。在2024年,針對散發性ALS的試驗藥物SAR443820HIMALAYA study)以及BIIB105 (ALSpire study) 均因效果不佳終止研發。雖然臨床藥物的研發具有相當的不確定性,但針對特定基因突變的精準醫療將是未來治療ALS的重要趨勢之一,而明確知道致病基因突變的ALS病人很可能是較早能接受良好治療方式的病人。因此對每個新診斷的ALS病患進行基因診斷變得日漸重要。可預見未來將會有更多的ALS藥物可以來幫助患者。

參考資料

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